Выберите язык:
UA RU EN
Наши контакты:
(093) 448-18-28 medtek@i.ua

Особенности фармакодинамики антиагрегантов в коррекции тромботических осложнений при политравме

М.А. Соловьев, В.В. Удут, И.И. Тютрин, О.С. Карчагина
Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины им. Е.Д. Гольдберга
Сибирский государственный медицинский университет

Для оптимизации противотромботической терапии в критических ситуациях изучены специфические и плейотропные эффекты различных групп антиагрегантов на этапах фибриногенеза. Выявлено, что на начальных этапах гемокоагуляции (инициации/амплификации) выраженный специфический антиагрегантный эффект блокаторов циклооксигеназы (ЦОГ-1) и АДФ-рецепторов сопровождается усилением тромбиновой активности и формированием хронометрической гиперкоагуляции. Блокатор фосфодиэстеразы, проигрывая в специфическом антиагрегантном эффекте, в меньшей степени оказывает влияние на изменение тромбиновой активности, на последующих этапах фибриногенеза обеспечивая хронометрическую и структурную гипокоагуляцию. Выявленные различия в плейотропных эффектах изучаемых антиагрегантов диктуют необходимость тщательного подбора при их включении в программы антитромботической терапии. Так, в случаях выявленного усиления тромбиновой активности патогенетически оправдано назначение блокаторов фосфодиэстеразы. С учетом влияния препаратов на все этапы фибриногенеза при тромбогеморрагическом синдроме применение антиагрегантов должно быть основано на результатах индивидуальной оценки гемостаза. В качестве метода получения оперативной информации о состоянии гемостатического потенциала рекомендуется использовать технологию низкочастотной пьезотромбоэластографии.

Ключевые слова: антиагреганты, низкочастотная пьезотромбоэластография, гемостатический потенциал, фибриногенез, персонификация терапии.

Введение

По статистике ВОЗ, тяжелые механические травмы среди причин смертности уступают лишь онкологическим и сердечно-сосудистым заболеваниям, особенно у лиц моложе 45 лет [8]. По данным Росстата (http://www.gks.ru), в 2012 г. в Российской Федерации были зарегистрированы 13 млн 402 тыс., или 9360 травм на 100 тыс. населения. На рис. 1 представлена структура травм в России в 2012 г. Уместно заметить, что поверхностные травмы в структуре травм составили только 33,6 %.

Оперативный выбор тактики ведения пострадавших при политравме является одним из наиболее актуальных вопросов оказания медицинской помощи в чрезвычайных ситуациях. Высокая летальность связана с тяжестью повреждения внутренних органов, тяжелыми открытыми переломами и отрывами конечностей и, как результат, частыми ранними и поздними осложнениями травм (травматический шок, тромбогеморрагические осложнения, жировая эмболия, сепсис и др.).

Тромбогеморрагические осложнения при политравме достигают 90 %. Частота возникновения тромбоза глубоких вен нижних конечностей составляет 60–90 %. Практически все схемы лечения или профилактики тромбозов и тромбоэмболий содержат, наряду с антикоагулянтами, антиагреганты [1, 9]. Однако, несмотря на то, что участие тромбоцитов в первичном звене гемостаза является их основной функцией, присущие им адгезивно-секреторно-агрегационная, коагуляционная, ретрактильная и фибринолитическая активности существенно влияют на процесс образования поперечно сшитого фибрина на всех этапах его формирования (инициации/амплификации, пропагации, латеральной сборки) и последующего лизиса [2, 11]. Именно поэтому существуют проблемы их применения, касающиеся не только резистентности к препаратам, составляющей, по данным ряда исследований, от 5 до 40 % [4, 5, 9], и сложности оценки  их фармакодинамики, но и с учетом влияния лекарственных средств на результирующий – гемостатический потенциал определяют сложность подбора оптимальной дозы и дискретности назначения особенно в критических состояниях [3].

Целью настоящего исследования явилась оценка фармакодинамики антиагрегантов в отношении системы регуляции агрегатного состояния крови у здоровых добровольцев с использованием «глобального» теста НПТЭГ цельной крови.

Материалы и методы
В исследовании приняли участие 30 здоровых добровольцев, средний возраст (25 ± 3,1) года, после подписания добровольного информированного согласия (протокол заседания локального этического комитета № 19 от 01.11.2013 г.). Все обследуемые были разделены на 3 группы для оценки влияния 3 антиагрегантов с различным механизмом действия:

  • 1-я (n = 10) – получали блокаторы циклооксигеназы (ЦОГ-1) (однократно кардиомагнил в дозе 150 мг, внутрь);
  • 2-я (n = 10) – получали блокаторы АДФрецепторов (P2Y12) тромбоцитов (однократно клопидогрель в дозе 150 мг, внутрь);
  • 3-я (n = 10) – получали блокатор фосфодиэстеразы (однократно пентоксифиллин в дозе 100 мг, внутрь).

Стандартизация этапа пробоподготовки обеспечивалась забором крови из кубитальной вены без наложения жгута (1 мл) в 3-компонентный силиконированный шприц (объем 2,5 мл, производства фирмы «SFM Hospital Products GmbH», Германия) для разовой кюветы из медицинского пластика (объем – 0,45 мл, производства «Меднорд», Россия) с немедленным (10–12 с) началом исследования.
Функциональное состояние системы гемостаза оценивали методом НПТЭГ на аппаратно-программном комплексе АРП-01М «Меднорд».
Определение гемостатического потенциала – интегративной составляющей полного цикла гемокоагуляции, обеспечивающей необходимую текучесть крови и ограничение экстравазации компонентов крови при нарушении целостности или повреждении сосудистой стенки – производили при помощи компьютерной программы информационной компьютерной системы (ИКС) «ГЕМО-3», включающей информацию о:

  • начальном этапе коагуляции – инициации/амплификации, интенсивности контактной коагуляции (ИКК), отн. ед.;
  • тромбиновой активности – константе тромбиновой активности (КТА, отн. ед.) и интенсивности коагуляционного драйва (ИКД, отн. ед.);
  • интенсивности полимеризации сгустка (ИПС, отн. ед.);
  • времени образования поперечно сшитого фибрина (t5, мин);
  • максимальной плотности сгустка (МА, отн. ед.);
  • коэффициенте суммарной противосвёр-тывающей активности (КСПА, отн. ед.);
  • интенсивности ретракции и лизиса сгустка (ИРЛС, отн. ед.);
  • «точке желирования» (t3– время свёртывания крови, мин).

На рис. 2 наглядно представлен алгоритм определения показателей НПТЭГ. Расчет анализируемых показателей проводили по формулам:

ИКК = (А1– А0) / t1; КТА = 100/t2;

ИКД = (А3– А0) / t3;

ИПС = (А4– А3) / t4(const);

КСПА = ИКД / ИПС;

ИТС (интенсивность тотального свертывания) = МА/t5;

ИРЛС  = [(МА–А6) •100]/МА.

Полученные количественные данные обработали с помощью программ Microsoft Excel и SPSS 13.0. На 1-м этапе проверили нормальность распределения количественных показателей с помощью критерия Колмогорова–Смирнова. Затем провели статистическое описание различных групп, включенных в исследование с использованием непараметрических методов. Оценивали количественные данные, представленные в виде Me [LQ; UQ] (где Me – медиана, LQ – нижний квартиль, UQ – верхний квартиль). Для проверки статистических гипотез о различии между исследуемыми группами использовали непараметрический критерий Манна–Уитни.

Результаты и анализ

Как видно из представленных в таблице и на рис. 2 результатов, гемостатический потенциал после приема кардиомагнила, клопидогреля и пентоксифиллина может быть охарактеризован в алгоритме оценки НПТЭГ как «сдвиг вправо и вниз». При этом необходимо отметить, что, несмотря на отсутствие статистически значимых изменений показателя t3(точки желирования), интенсивность ИКД значимо снижается после приема кардиомагнила и клопидогреля на 30 % (p < 0,01) и 18 % (p < 0,05) соответственно.

Ключевые изменения наблюдаются на начальных этапах гемокоагуляции (инициации/ амплификации), оцениваемые показателями t1и ИКК. Время реакции (t1) после приема кардиомагнила, клопидогреля и пентоксифиллина увеличивается с 0,7 [0,3; 0,9] до 2,3 [1,5; 2,9], до 2,1 [1,65; 3,2], до 1,05 [0,8; 1,5] (p < 0,001,p < 0,001 и p < 0,05 соответственно). Очевидным свидетельством антиагрегантного эффекта препаратов является динамика показателя ИКК, снижающегося в 4,5 (p < 0,001), 2,5 (p < 0,01) и 1,8 раза (p < 0,05) соответственно для сравниваемых антиагрегантов.

При этом обращают на себя внимание два ключевых момента: выявленная явная тенденция усиления тромбиновой активности после приема клопидогреля и пентоксифиллина – прирост КТА на 16 и 21 % соответственно и формирующаяся структурная и хронометрическая гипокоагуляция при приеме пентоксифиллина (увеличение t5 на 12 % при p < 0,01; уменьшение МА на 13 % при p < 0,01). В ответ на однократный прием кардиомагнила и клопидогреля формируется хронометрическая гиперкоагуляция (уменьшение t5 на 12 % при p < 0,01 и 10 % при p < 0,01 соответственно).

По наблюдаемым результатам анализа «глобального» теста, реализованного в пробах цельной крови с использованием технологии НПТЭГ, получена информация об угнетение антиагрегантами начального этапа коагуляции и представляющего специфическое действие препаратов. При этом мы видим различия их влияния на этапах пропагации и латеральной сборки процесса фибриногенеза.

В результате применения пентоксифиллина характерно формирование структурной и хронометрической гипокоагуляции, оптимально дополняющей его антиагрегантное действие в силу замедления скорости образования полноценного фибринового сгустка (поперечно сшитый фибрин). Назначение клопидогреля приводит к достаточно выраженной структурной гипокоагуляции, что свидетельствует о торможении процессов латеральной сборки фибрина и, следовательно, незавершенности фибриногенеза с формированием низкой устойчивости фибринового сгустка к эндогенным фибринолитикам. Вполне вероятно, что выявленное формирование хронометрической гиперкоагуляции в плейотропных эффектах кардиомагнила и клопидогреля приводит при использовании последнего к активации противосвертывающей системы, обеспечивающей его структурный гипокоагуляционный эффект.

Полученные результаты наглядно демонстрируют участие анализируемых антиагрегантов (специфический эффект) в изменении гемостатического потенциала цельной крови (плейотропный эффект), неравнозначно влияя на его результирующую – фибриногенез, что должно учитываться при терапии пострадавших при политравме.

Из исследования был исключен пациент, НПТЭГ которого после приема кардиомагнила не претерпевала изменений. В последующем по результатам исследования агрегационной функции тромбоцитов у него была выявлена аспиринорезистентность (рис. 4).


Заключение

Полученные результаты свидетельствуют о том, что на начальных этапах фибриногенеза (инициации/амплификации) специфический антиагрегантный эффект блокаторов ЦОГ-1 и АДФ-рецепторов сопровождается усилением тромбиновой активности и формированием хронометрической гиперкоагуляции на этапах пропагации и латеральной сборки фибрина. Блокатор фосфодиэстеразы, проигрывая в специфическом антиагрегантном эффекте блокаторам ЦОГ-1 и АДФ-рецепторов, в меньшей степени влияет на изменение тромбиновой активности, на последующих этапах фибриногенеза обеспечивая хронометрическую и структурную гипокоагуляцию.

Эти моменты должны приниматься во внимание при назначении антиагрегантов для коррекции имеющихся нарушений гемостатического потенциала. При мониторинге и контроле антиагрегантной терапии у пациентов с политравмой с оценкой специфических эффектов и определением ее влияния на гемостатический потенциал цельной крови рекомендуется использование метода низкочастотной пьезотромбоэластографии, который позволяет врачу в режиме реального времени оценить влияние препаратов на всех этапах фибриногенеза.

Литература

1. Баешко А.А., Крючок А.Г., Корсак С.И., Юшкевич В.А. Клинико-патологоанатомический анализ послеоперационной ТЭЛА // Архив патологии. 2001. Т. 63, № 1. С. 23–27.
2. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. 3-е изд. М. : Ньюдиамед, 2008. 289 с.
3. Бурячковская Л.И., Учитель И.А., Сумароков А.Б., Попов Е.Г. Проблемы оценки эффективности дезагрегатной терапии в клинической практике // Терапевтический архив. 2009. Т. 81, № 5. С. 41–46.
4. Зиганшина А.У. Антагонисты р2-рецепторов тромбоцитов: успехи, проблемы, перспективы // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2010. Т. 73, № 4. С. 38–43.
5. Комаров А.Л., Джалилова Г.В., Федоткина Ю.Я. Резистентность к клопидогрелу у больных ишемической болезнью сердца: лабораторный феномен или серьезная клиническая проблема? // Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов. 2010. Т. 5, № 1. С. 12–19.
6. Косарев В.В., Баранов С.А. Фармакотерапия болевых феноменов в спине и верхних конечностях: место селективных ингибиторов ЦОГ-2 // Медицинский совет. 2012. № 8. С. 90–97.
7. Момот А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики, форма Т. СПб., 2006. 40 с.
8. Рынденко С.В., Феськов А.Э., Чернов А.Л., Яковцов И.З. Повреждения опорно-двигательного аппарата: клиника, диагностика и лечение на этапах медицинской эвакуации // Медицина неотложных состояний. 2010. № 5. URL: http://www.mif-ua.com/ archive/article/14487.
9. Angiolillo D.J., Suryadevara S., Capranzano P.[et al.]. Antiplatelet drug response variability and the role of platelet function testing: a practical guide for interventional cardiologists // Catheter Cardiovasc Interv. 2009. Vol. 73, N 1. P. 1–14.
10. Halimeh S., Angelis Gd., Sander A. [et al.]. Multiplate whole blood impedance point of care aggregometry: preliminary reference values in healthy infants, children and adolescents // Clinical Pediatrics. 2010. Vol. 222, N 3. P. 158–163.
11. Vila P.M., Zafar M.U., Badmon J.J. Platelet reactivity and nonresponse to dual antiplatelet therapy : a review // Platelets. 2009. Vol. 20, N 8. P. 531–538.

Яндекс.Метрика